提示治療心血管疾病的新方向

　　當(dāng)動(dòng)脈內(nèi)壁積聚脂肪、膽固醇、鈣或其他物質(zhì)形成斑塊，隨時(shí)間增長(zhǎng)便會(huì)引致血管壁增厚或硬化，稱為“動(dòng)脈粥樣硬化”。此血管疾病是導(dǎo)致中風(fēng)和心臟病的主要原因之一。

　　由天津醫(yī)科大學(xué)、香港中文大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院和臺(tái)灣細(xì)胞及系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所，兩岸三地的一項(xiàng)合作研究，發(fā)現(xiàn)一種名為YAP/TAZ的血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子與動(dòng)脈粥樣硬化形成及血管炎癥有密切關(guān)系。由此關(guān)系，研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)小鼠的測(cè)試找到新治療標(biāo)靶。

　　另一方面，由于YAP/TAZ本身被視為“癌基因”，會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)生及發(fā)展。科學(xué)家們亦在此研究中發(fā)現(xiàn)幾種用于治療心血管疾病的藥物可以抑制YAP/TAZ的活性。團(tuán)隊(duì)希望此發(fā)現(xiàn)對(duì)于心血管治療藥物在癌癥治療中的運(yùn)用，有助提供新的提示作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最新一期國(guó)際自然科學(xué)綜合性雜志Nature。

　　了解YAP/TAZ血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子

　　“血管內(nèi)皮細(xì)胞”是形成血管內(nèi)壁表面的細(xì)胞層，而YAP/TAZ是這種細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，處于Hippo信號(hào)通路下游。在哺乳動(dòng)物中，Hippo信號(hào)通路負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)細(xì)胞增殖、死亡和分化，調(diào)控組織生長(zhǎng)，另一主要功能是抑制轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子YAP和TAZ的活性。而通路的反�？烧T導(dǎo)腫瘤的發(fā)生，因此YAP/TAZ被視為“癌基因”，當(dāng)它們活性提高后，便會(huì)令Hippo信號(hào)通路失調(diào)，繼而產(chǎn)生無(wú)限制的細(xì)胞增殖，形成腫瘤。

　　抑制YAP/TAZ活性有助推遲“動(dòng)脈粥樣硬化”形成及抑制血管炎癥

　　血液流動(dòng)，周而復(fù)始，生生不息。血液在血管內(nèi)流動(dòng)時(shí)會(huì)產(chǎn)生機(jī)械力，這些機(jī)械力包括壓力、拉力、彎力、扭力及剪力等。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)YAP/TAZ的活性是會(huì)受著不同血流動(dòng)力模式所調(diào)控。

　　血液在血管內(nèi)的流動(dòng)方式分為層流和湍流。人體的血液循環(huán)在正常情況下屬于層流形式，是一種規(guī)則運(yùn)動(dòng)。而在血管分支處以及創(chuàng)傷和外科手術(shù)(如支架)造成的血流擾動(dòng)區(qū)域會(huì)形成湍流。研究指出層流帶來(lái)的血液與血管內(nèi)壁摩擦力(又稱“剪切應(yīng)力”)會(huì)抑制YAP/TAZ的活性。從而減弱促使炎癥發(fā)生的JNK信號(hào)傳導(dǎo)和相關(guān)炎癥基因的表達(dá)，減少單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。反之湍流則會(huì)增加YAP/TAZ的活性， 從而造成炎癥的發(fā)生。

　　幾種治療心血管藥物能抑制YAP/TAZ活性 或有助供癌癥治療新用藥提示

　　此項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)幾種現(xiàn)有的降血脂或抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物有助抑制YAP/TAZ轉(zhuǎn)錄激活。在臨床常用藥物當(dāng)中，以他汀類(statins)效果最為顯著。

　　該項(xiàng)研究的共同通訊作者是我校生理系朱毅教授與香港中文大學(xué)黃聿教授。朱毅教授的研究方向主要是血管內(nèi)皮細(xì)胞訊號(hào)傳導(dǎo)與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制研究，尤其是血流動(dòng)力學(xué)與血管內(nèi)皮功能調(diào)控的機(jī)理。曾取得了一系列重要研究成果，其相關(guān)研究成果分別發(fā)表于Circulation Research, PNAS等著名國(guó)際學(xué)術(shù)期刊。該項(xiàng)研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目的資助。